Сучасні уявлення про проблеми та перспективи використання деяких діагностичних маркерів раку шлунку

Тип:
Добавлен:

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця

Сучасні уявлення про проблеми та перспективи використання деяких діагностичних маркерів раку шлунку

Іванцюра М.Я.

Сергєєва Н.С.

У структурі онкологічної смертності рак шлунку займає 2-е місце і разом з раком стравоходу щорічно призводить до смерті 1 100 000 людей у всьому світі. Ідентифікація маркерів для більш точного прогнозу перебігу захворювання та вибору відповідної терапії є відкритою проблемою для хворих на рак шлунку. У статті проведено огляд світової літератури про кореляцію експресії і ампліфікації ЕИСС-1, НЕИ-2/ пеи і Кі-67 з клінічним перебігом захворювання, гістологічними особливостями пухлини і чутливістю до хіміотерапії у хворих на рак шлунку і стравоходу.

Ключові слова: гіперекспресія, клінічні характеристики, хіміотерапія.

Постановка проблеми. В останні 3 десятиліття відмічена тенденція до зростання захворюваності на рак проксимальних відділів шлунка на тлі зниження частоти локалізації процесу в дистальних відділах. На ранніх стадіях рак шлунка лікується шляхом радикальної резекції шлунку. Однак навіть після радикальної операції близько 60% хворих помирають від рецидиву захворювання, перитонеальних або віддалених метастазів, що обумовлено стадією захворювання на момент постановки діагнозу [1].

Хіміотерапія - єдиний метод лікування нерезекційного та/або метастатичного раку шлунка. Вибір цілого ряду схем хіміотерапії обирається без достатнього врахування обєктивних показників прогнозу захворювання та молекулярногенетичних особливостей пухлини.

Аналіз останніх досліджень і публікацій. Успіхи молекулярної біології внесли суттєві змінили в клінічну онкологію, особливо в розділах, що стосуються попередження, діагностики та лікування раку. Онкогени і гени-супресори, ростові фактори і їх рецептори, молекули адгезії і регулятори ангіогенезу характеризують швидкість росту пухлини, здатність до інвазії і метастазування, стійкість до хіміопрепаратів, дають інформацію про клінічний перебіг злоякісного процесу. На сьогоднішній день відомо більше 100 протеїнів і їх генів, зміни в яких асоційовані з ростом злоякісних клітин. Відповідні порушення, які визначаються в пухлинних тканинах, і отримали назву молекулярно-біологічних (молекулярних) маркерів пухлин [2].

Виділення невирішених раніше частин загальної проблеми. На даний час протоколи хіміотерапії з включенням препаратів платини, зокрема, цис-платини, і фторпіримідинів, відносяться до стандартів лікування місцевого і метастатичного раку шлунка. У звязку з цим великий інтерес викликає вивчення молекулярно-біологічних маркерів чутливості і розуміння механізмів резистентності до препаратів цих груп.

Формулювання цілей статті. У цій статті вивчена кореляція експресії і ампліфікації ERCC-1, HER-2/neu і Ki-67 з клінічним перебігом захворювання, гістологічними особливостями пухлини і чутливістю до хіміотерапії у хворих на рак шлунку і стравоходу.

Виклад основного матеріалу дослідження. Гени родини ERCC (excision crosscomplementing gene) беруть участь у відновленні пошкоджень ДНК, індукованих алкілуючими агентами (цисплатин), шляхом ексцизійної репарації нуклеотидів. Ген ERCC-1 кодує протеїн, що складається з 297 амінокислот. Протеїн ERCC-1 є частиною функціонального комплексу, що включає протеїни ERCC-4, ERCC-11 і XPR, які беруть участь в процесі як ексцизійної репарації нуклеотидів, так і рекомбінантного відновлення.

Висловлено припущення, що ERCC-1, може репарувати пошкоджену ДНК, чим забезпечує резистентність до хіміопрепаратів [2; 3; 4]. Дослідження in vitro показали залежність між рівнем активності ензимів відновлення ДНК в пухлинних клітинах і стійкістю до цис-платиновмісній хіміотерапії: низький рівень ERCC-1 корелював з високою чутливістю до цисплатину [5; 6]. рак хіміотерапія пухлина гістологічний

На сьогодні активно вивчається експресія та прогностична роль ERCC-1 в пухлинах різних локалізацій. Отримані результати міжнародних досліджень, в яких показана кореляція експресії ERCC-1 з виживанням і чутливістю до хіміотерапії з включенням препаратів платини у хворих на рак товстої кишки [7], стравоходу [8], сечового міхура [2], яєчників [9] і недрібноклітинного раку легені [10]. У групі хворих на рак шлунку гіперекспресія ERCC-1 зустрічається у 70% хворих [11]. У пацієнтів з дисемінованим раком шлунку з низькою експресією відзначено збільшення загальної ефективності хіміотерапії з включенням препаратів платини (цисплатин, оксаліплатин). Ці дані підтверджуються в численних дослідженнях, в яких вивчалася не тільки експресія протеїну, але і ампліфікація гену ERCC-1 [12; 25; 13]. У роботах J. Lee (2005) і R. Napieralski (2005) отримані суперечливі дані, що не підтверджують прогностичної ролі ERCC-1 [14; 15]. Таким чином, дані про кореляцію експресії ERCC-1 з прогнозом хвороби і чутливістю до хіміотерапії з використанням препаратів платини суперечливі.

На тлі значного зростання захворюваності на рак проксимальних відділів шлунка, кардіоезофагеальної зони і аденокарциноми дистального відділу стравоходу (карцинома Барретта) значний інтерес представляє вивчення прогностичної значимості ERCC-1 у хворих цієї групи. Були опубліковані результати дослідження R. Langer, в якому експресія ERCC-1 не корелювала з виживанням і чутливістю до неоад'ювантної хіміотерапії у хворих місцевої аденокарциноми стравоходу (карцинома Барретта), які отримували хіміотерапію з включенням цисплатину, 5-фторурацилу [16]. Однак недостатня кількість досліджень не дозволяє зробити висновків і передбачає подальше пильне вивчення прогностичної значимості ERCC-1 у хворих цієї групи.

Her-2/neu (c-erbB2) - онкоген, що належить до родини рецепторів епідермального фактора росту. У геномі людини нуклеотидні послідовності гена c-erbB2 локалізовані на довгому плечі 17 хромосоми (17q21). 3-erbB2 визначає вироблення трансмембранного протеїну з молекулярною масою 185 kDa HER2 [17]. Трансмембранні рецептори епідермального фактора росту родини EGFR (HER-1, HER-2, HER-3, HER-4) складаються з позаклітинного і внутрішньоклітинного доменів, а також трансмембранної частини. Внутрішньоклітинний домен має тирозинкіназну активність, а позаклітинний забезпечує взаємодію рецептора зі специфічним лігандом. Неактивні у вигляді мономерів рецептори при зв'язуванні позаклітинного домену зі специфічним лігандом активізуються і утворюють гомота гетеродимери. В результаті включаються механізми, відповідальні за основні клітинні процеси (апоптоз, міграція, зростання і диференціювання, адгезія клітин). Стимуляція цього рецептора призводить до запуску транскрипційних механізмів, що прискорює проліферацію і ріст клітин.

За умов раку шлунку гіперекспресія HER2/neu варіюється в межах 10-38% [18; 11; 19]. Існуючі на сьогоднішній день дослідження показали, що гіперекспресія Her-2/neu може служити показником агресивного перебігу раку шлунку [16; 20; 21], корелює зі стадією захворювання і присутністю метастазів в регіонарних лімфатичних вузлах [22]. В роботі M. Tanner [23] ампліфікація гена c-erbB-2 у хворих на рак шлунка (n = 131) і стравохідно-шлункового переходу (n = 100) корелювала з кишковим гістологічним типом (р = 0,0051), але не корелювала зі статтю, віком і клінічною стадією захворювання. Ампліфікація виявлена у 12,2% хворих на рак шлунку і 24% хворих аденокарциномою стравохідношлункового переходу.

У великому проспективному дослідженні, що включає 126 хворих на рак шлунку і дистальних відділів стравоходу, була вивчена кореляція між гіперекспресією/ампліфікацією HER2/neu, клінічним перебігом хвороби та гістологічними особливостями пухлини [11]. В результаті була достовірно показана більш висока частота гіперекспрессіі/ампліфікації в групі хворих аденокарциномою дистальних відділів стравоходу (p = 0,01) в порівнянні з групою хворих на рак шлунку.

За умов раку стравоходу підвищена ампліфікація гену c-erbB-2 зустрічається у 43% хворих, і корелює із загальним виживанням [24]. У групі пацієнтів з гіперекспресією c-erbB-2 5-річне виживання складало 60%, а в негативній групі - 10%. У хворих аденокарциномою Барретта ампліфікація c-erbB-2 і підвищена експресія протеїну зустрічаються в 33% випадків [25].

Гіперекспресія HER-2/neu характеризує резистентність до декількох груп хіміотерапевтичних препаратів, таких, як таксани, цисплатин і фторпіримідини. Прогностична роль c-erbB-2 для передбачення ефективності хіміотерапії вимагає подальшого вивчення.

Гіперекспресія Ki-67 характерна виключно для проліферуючих клітин (G1, S і G2 фази мітозу), але не для клітин в стані спокою (G0 фаза і рання G1). Цей маркер характеризує агресивність, злоякісність течії пухлинного процесу і ймовірність відповіді на проведену терапію [28]. Медіана кількості Ki-67 позитивних клітин коливається від 10 до 40% всіх пухлинних клітин, тому рак шлунку можна віднести до пухлин середньої проліферативної активності [29].

Вибір «розмежувальної точки» (cut-off point) (кордону, що розділяє пухлини на групи з високою і низькою проліферативною активністю) є проблемою в дослідженнях проліферативної активності. У різних роботах за таке значення вибирається індекс Ki-67, що дорівнює 10-25%.

Важливість Ki-67 як індикатора поведінки пухлини раку шлунку недостатньо зрозуміла. Висока проліферативна активність пухлини може служити показником агресивного перебігу раку шлунку, що дозволяє розглядати його як один з перспективних факторів прогнозу. Проте опубліковані результати досліджень досить суперечливі.

Аналіз прогностичної значимості індексу проліферативної активності показав, що високий проліферації (за індексом Ki-67) знижує безрецидивне і загальне виживання, особливо у хворих з III стадією захворювання. Показники клітинної проліферації відображають агресивність і прогноз захворювання [30]. Однак є дослідження, в яких ці дані не підтверджуються [31; 32].

Прогностична роль проліферативної активності для прогнозу ефективності хіміотерапії вимагає подальшого вивчення. У роботі Р. Heeren [33] не було виявлено кореляції між рівнем Ki-67 і чутливістю аденокарциноми Барретта до хіміотерапії з включенням препаратів платини і фторпіримідинів. Однак у хворих з місцевим плоскоклітинним раком стравоходу відзначена достовірна кореляція ефективності хіміотерапії в комбінації з променевою відповідно до експресії Ki-67 [34],

рівень Кі-67 був значно вищим у хворих, з відповіддю на хіміопроменеву терапію (р = 0,003).

При вивченні проліферативної активності на фоні стравоходу Барретта виявлено підвищений рівень Кі-67 в порівнянні з нормальною слизовою стравоходу. Найбільша експресія відзначалася при кишковому типі в порівнянні з іншими типами метаплазії Барретта (р<0,001). Кількість клітин, які діляться, також підвищена при аденокарциномі Барретта (р<0,01) [35; 36; 37]. За даними Т. Ейр [36] відсоток Кі-67 позитивних клітин на нормальній слизової стравоходу склав 4%, при метаплазії - 27,5%, а при аденокарциномі Барретта 41,7%. Згідно з даними N. ИіоихLeclerеq [37] гіперекспресія Кі-67 спостерігалася в 14% за умов слабкої дисплазії, в 73% при вираженій дисплазії і 87% - при аденокарциномі Барретта (р < 0,001).

Висновки і перспективи. Проліферативна активність пухлини може розглядатися як один з перспективних факторів прогнозу безрецидивного і загального виживання хворих на рак шлунку. Однак невелика кількість досліджень і суперечливість результатів передбачає подальше пильне вивчення прогностичного значення проліферативної активності за умов раку шлунку.

Список літератури

1.Bellmunt U. Gene expression of ERCC1 as a novel prognostic marker in advanced bladder cancer patients receiving cisplatin-based chemotherapy // Annals of Oncology. 2007. 18. Р. 522-8.

2.Bramson J., Panasci L. Effect of ERCC-1 overexpression on sensitivity of Chinese hamster ovary cells to DNA damaging agent // Cancer Res. 1993. 53. Р. 3237-40.

3.Reed E., Ormand P., Bohr V. Expression of the human DNA repair gene ERCC-I relates to cisplatin drug resistance in human ovarian cancer cells // Proceedings of the American Association for Cancer Research. 1989. 30 abstr. 1940.

4.Zhen W., Link C., OConnor P. Increased gene specific repair of cisplatin interstrand cross-links in cisplatinresistant human ovarian cancer cell lines // Mol Cell Biol. 1992. 12. Р. 3689-98.

5.Kraker A., Moore C. Elevated DNA polymerase beta activity in a cis-diamminedichloroplatinum (II) resistant P388 murine leukemia cell line // Cancer Lett. 1988. 38. Р. 307-14.

6.Swinnen L., Barnes D., Fisher S. I-B-Darabinofuranosylcytosine and hydroxyurea: Production of cytotoxic synergy with cis-diammninedichloroplatinum (II) and modification of platinum induced DNA interstrandcrosslinking // Cancer Res. 1989. 49. Р. 1383-9.

7.Shirota Y., Stoehlmacher J., Brabender J. ERCC1 and thymidylate synthase mRNA levels predict survival for colorectal cancer patients receiving combination oxaliplatin and fluorouracil chemotherapy // J Clin Oncol. 2001. 19. Р. 4298-304.

8.Joshi M., Shirota Y., Danenberg K., Conlon D. High gene expression of TS1, GSTP1, and ERCC1 are risk factors for survival in patients treated with trimodality therapy for esophageal cancer // Clin Cancer Res. 2005. 11. Р. 2215-21.

9.Dabolkar M., Bostick-Bruton F., Weber C. ERCC-1 and ERCC-2 expression in malignant tissues from ovarian cancer patients // J Natl Cancer Inst. 1992. 84. Р. 1512-7.

10.Ceppi Н. ERCC1 and RRM1 gene expressions but not EGFR are predictive of shorter survival in advanced nonsmall-cell lung cancer treated with cisplatin and gemcitabine // Annals of Oncology. 2006. 17. Р. 1818-25.

11.Kwon Е. Prognostic value of expression of ERCC1, thymidylate synthase, and glutathione Stransferase P1 for 5-fluorouracil/oxaliplatin chemotherapy in advanced gastric cancer // Annals of Oncology. 2007. 18. Р. 504-9.

13.Metzger R., Leichman C., Danenberg K. ERCC1mRNA levels complement thymidylate synthasem RNA levels in predicting response and survival for gastric cancer patients receiving combination cisplatin and fluorouracil chemotherapy // J Clin Oncol. 1998. 16. Р. 309-16.

14.Lee J. ERCC expression is not a predictor for estimating outcomes of patients treated with cisplatin as an adjuvant therapy in curatively resected gastric cancer // Proc Amer Assoc Cancer Res. 2005. 46. Abstract 1496.

15.Napieralski R., Ott K., Kremer M., Specht K.Combined GADD45A and Thymidine Phosphorylase Expression Levels Predict Response and Survival of Neoadjuvant-Treated Gastric Cancer Patients // Clin Cancer Res. 2005. 11(8). Р. 3025-31.

16.Langer R., Specht K. Association of Pretherapeutic Expression of Chemotherapy-Related Geneswith Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Barrett Carcinoma // Clin Cancer Res. 2005. 11(20). Р. 3225-31.

17.Akiyama T., Sudo C., Ogawara H., Toyoshima K. The product of the human c-erbB-2 gene: a 185-kilodalton glycoprotein with tyrosine kinase activity // Science. 1986. 232. Р. 1644-6.

18.Falck V.G., Gullick W.J. C-erbB-2 oncogene product staining in gastric adenocarcinoma. An immunohistochemical study // J Pathol. 1989. 159. Р. 107-11.

19.Lee К., Lee H. Prognostic Significance of p53, nm23, PCNA and c-erbB-2 in Gastric Cancer // Jpn J Clin Oncol. 2003. 33(4). Р. 173-9.

20.Uchino S., Tsuda H., Maruyama K. et al. Overexpression of c-erbB-2 protein in gastric cancer. Its correlation with long-term survival of patients // Cancer. 1993. 72. Р. 3179-84.

21.Yonemura Y., Ninomiya I., Yamaguchi A. et al. Evaluation of immunoreactivity for erbB2 protein as a marker of poor short term prognosis in gastric cancer // Cancer Res. 1991. 51. Р. 1034-8.

22.Mizutani T., Onda M., Tokunaga A. et al. Relationshipof c-erbB-2 protein expression and gene amplification to invasion and metastasis in human gastric cancer // Cancer. 1993. 72. Р. 2083-8.

23.Tanner M., Hollmen M. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase IIalpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab // Ann Oncol. 2005. 16(2). Р. 273-8.

24.Aloia T. Tumor marker expression is predictive of survival in patients with esophageal cancer // Ann Thorac Surg. 2001. 72. 859-66.

25.Walch A., Specht K., Bink K. et al. HER-2/neugene amplification, elevated mRNA expression, and protein overexpression in themetaplasia-dysplasiaadenocarcinoma sequence of Barretts esophagus / / Lab Invest. 2001. 81. Р. 791-801.

26.Roh J.K., Paik S., Chung H.C. Overexpression of erbB-2 protein in gastric adenocarcinoma--a potential role in therapeutic response to adjuvant 5-FU-doxorubicin regimen // Gan To Kagaku Ryoho. 1992. 19(8 Suppl). P. 1207-19.

27.Langer R., Specht K., Becker K., Ewald P. et al. Association of Pretherapeutic Expression of ChemotherapyRelated Genes with Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Barrett Carcinoma // Clin Cancer Res. 2005. 11(20). P. 7462-69.

28.Jain S., Filipe M.I., Hall P.A. et al. Prognostic value of proliferating cell nuclear antigen in gastric carcinoma // J Clin Pathol. 1991. 44. P. 655-9.

29.Manzoni G., Verlato G., Tomezzoli A. et al. Study on Ki-67 Immunoreactivity as a Prognostic Indicator in Patients with Advanced Gastric Cancer // Japanese Journal of Clinical Oncology. 1998. 28. P. 534-7.

30.Ohyama S., Yonemura Y., Miyazaki I. et al. Proliferative activity and malignancy in human gastric cancers // Cancer. 1992. 69. P. 314-21.

31.Oshima C.T., Iriya K., Forones N.M. et al. Ki-67 as a prognostic marker in colorectal cancer but not in gastric cancer // Neoplasma. 2005. 52(5). P. 420-4.

32.Parkin D.M. Global cancer statistics in the year 2000 // Lancet Oncol. 2001. 2. P. 533-43.

34.Takeuchi H., Ozawa S., Ando N. et al. Cell-cycle regulators and the Ki-67 labeling index can predict the response to chemoradiotherapy and the survival of patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus // Ann Surg Oncol. 2003. 10(7). P. 792-800.

35.Feith M., Stein H.J., Mueller J., Siewert J.R. Malignant degeneration of Barretts esophagus: the role of the Ki67 proliferation fraction, expression of E-cadherin and p53 // Dis Esophagus. 2004. 17(4). P. 322-7.

36.Halm U., Tannapfel A., Breitung B. et al. Apoptosis and cell proliferation in the metaplasiadysplasia-carcinomasequence of Barretts esophagus // Hepatogastroenterology. 2000. 47(34). P. 962-6.

37.Jankowski J., McMenemin R., Hopwood D. et al. Abnormal expression of growth regulatory factors in Barretts oesophagus // Clin Sci (Lond). 1991. 81(5). P. 663-8.

38.Fujii T., Nakagawa S., Hanzawa M., Sueyoshi S. et al. Immunohistological study of cell cycle-related factors, oncogene expression in Barretts oesophagus // Ann Surg Oncol. 2004. 10(7). P. 792-800.

Copyright © 2018 WorldReferat.ru All rights reserved.